Pour une approche génétique et expérimentale de la croissance squelettique cranio-faciale : étude du rôle de l'homéogène divergent Msx1

Résumé

Les agénésies dentaires et les fentes palatines sont associées à des mutations de l'homéogène Msx1, soulignant ainsi le rôle primordial de ce gène au cours du développement initial du squelette craniofacial. Il contrôle la prolifération et la différenciation terminale des cellules formant les tissus minéralisés cranio-faciaux. Récemment, un ARN antisens du gène Msx1 a été identifié ; il inhibe la synthèse de la protéine Msx1 dans ces mêmes cellules.

Le but de cet article est d'examiner le rôle du gène Msx1 et sa régulation pendant les étapes tardives du développement du squelette cranio-facial. Les modalités de la croissance osseuse ainsi que les schémas d'expression des transcrits sens (qui codent pour la protéine), des transcrits antisens de Msx1 et de la protéine Msx1 ont été étudiés en post-natal chez la souris normale et chez la souris transgénique dont l'expression du gène Msx1 est supprimée.

La protéine Msx1 s'exprime essentiellement dans les pré-ostéoblastes localisés dans certains sites squelettiques spécifiques comme la base de la mandibule. Ces mêmes sites présentent une diminution de croissance osseuse chez la souris transgénique. La comparaison des schémas d'expression de la protéine Msx1 et des transcrits sens/antisens de Msx1 suggère que la balance des transcrits sens/antisens de Msx1 contrôlerait la répartition des sites d'actions du gène Msx1 pendant la morphogenèse et la croissance du squelette cranio-facial.

Chez l'humain, une étude clinique des patients présentant une mutation du gène MSX1 a été entreprise pour confirmer cette hypothèse, dans une perspective de diagnostic et de thérapeutique génétiques des anomalies de croissance cranio-faciale.

Abstract

Tooth agenesis and clef palate are associated to the mutation of the Msx1 homeobox genes, highlighting the pivotal role of homeobox genes during the initial development of the craniofacial skeleton. Msx1 also controls the terminal differentiation of mineralised tissues forming cells. Recently, a Msx1 antisense RNA has been identified which inhibits Msx1 protein expression in odontoblastic cells. In order to investigate the role of Msx1 gene and its antisense RNAs during the late developmental stages of the craniofacial bone formation, the expression pattern of Msx1 protein, sense and antisense transcripts and the aspects of bone growth have been studied in post-natal normal and Msx1 knock-in mutant mice. Msx1 protein was strongly expressed in preosteoblasts of specific bone sites such as the basal mandible. At the same bone sites, bone growth was impaired or markedly decreased in knock-in mice.

The comparison between the various expression patterns of Msx1 protein, sense and antisense RNAs suggests that the site-specific action of Msx1 protein on bone growth and craniofacial morphogenesis and that Msx1 protein level could be controlled bythe local ratio of Msx1 sense and antisense RNAs. Regarding our experimental data and hypothesis, a clinical study of patients with MSX1 mutation will be performed in order to better characterize the abnormalities of the craniofacial skeleton growth.